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與癌搏鬥 ─感應器應用醫療電子新舞台

本文作者：陳乃塘點擊： 2012-04-15 13:42

前言：

癌，帶走了賈伯斯接著鳳飛飛，財富換不回生命。當窮到只剩下錢的社會，儘管豪宅滿天飛，癌症卻成為這個星球上的奪命殺手。有解嗎？人類未來醫療的救星，說不定就奠定在長久時期累積的”電子技術”上。而電子技術與癌搏鬥的關鍵字就是「超早期發現技術」。電子產業升級之路就秘密藏在這裡─跨領域思維。

恐怖數字讓您心寒：

我沒有要嚇壞您，僅是列舉數字，來看看這數十年來，究竟發生了什麼事情。當我會注意到癌症這兩個字的時候，約是每6小時台灣會有一人罹患癌症。到了2011年的訊息，約每6分35秒，台灣1人罹癌。

隔壁的日本，也難逃這個惡夢。向來衝擊著人類的腦血管疾病、癌症、心血管疾病與肺炎；早在30年之前就已經成為死因的首要殺手。日本媒體說，準備迎接每3人就會有1人死於癌症的時代!

過度的工業化加上貪婪無止的心，使得居住環境的空氣污染、水質染毒加上美牛豬雞、塑化劑等食物，無一不是暗藏殺手。現代人的致命殺手，腦血管疾病、心臟疾病、癌症與肺炎，幾乎20~30年來居於首位。以後的問候語，說不定就是”您今日抗癌了嗎” ？而且，更要命的是癌症不單是個人的病症問題，由於它的醫療費用與過程，耗費資源甚大，不僅是個人家庭重擔也會波及到國家的財政，儼然是一個深刻的社會問題。想逃，不可能吧 !若是遇到爛政府，雪上加霜。

在進入主題之前，先來說個小插曲。讓您來了解為何癌症最終還是要仰賴進化的電子技術。

感人的非童話故事：

來說一段很有趣的故事，出身低微主人翁名字是「田中耕一」，畢業於東北大學電氣工程學科(也就是唸電子的)，既沒有碩士更無博士學位，在學術界還是產業界都是寂寂無名；然而，卻是2002年諾貝爾”化學獎”三名得主中的一位。田中還說他不是諾貝爾化學獎的合適人選，諾貝爾化學獎給錯了人。可以這麼來說：日本企業最底層的諾貝爾化學獎得主：田中耕一。也是上班族的諾貝爾奇蹟。

聽說，他在學校時，總是悶著頭做自己的事，成績也不好，畢業後應徵SONY公司，面試時還被淘汰，後來到島津製作所就職，待了二十幾年，只是個技術部主任（在日本，主任算是最低級的主管，職位低於部長、課長、係長等）。獲獎當晚，記者蜂擁到他的公司，他穿著灰色的夾克式工作服，靦腆的說：「對不起，我臨時找不到西裝穿。我是學電子出身，缺乏化學的常識，幸而能以全新的構想做研究。」

他在公司裡被稱為怪人，不跟人應酬，也不參加升級考試，只是專心做研究，還老是做些沒有常識、別人不做的事，也常常失敗，但是要是不如此，或許他無法得到現在的成果。

那，田中先生是靠了什麼獲獎的呢？據說，他二十八歲時，在京都大學發表了一篇關於測量高分子質量的論文，當時沒有受重視，後來德國與美國的學者改良他的方法，用於研究基因時測量蛋白質質量，再三引用他的論文，瑞典諾貝爾獎評審單位接獲推荐後，確定該方法的原始構想出於田中，便決定頒獎給他。當然，多國科學家質疑田中耕一獲諾貝爾化學獎。這一些花絮其實一點也不重要，因為田中先生在2011年11月發表了令日本人振奮的新技術，可以這麼說，乃”一滴血液來診斷癌症醫療的基礎知識”，更為精確的說法就是”癌症超早期發現的技術”。

那麼，”癌症超早期發現技術”這個關鍵字詞就相當有趣了？一來是為什麼呢？二來怎麼會與電子技術扯上關係呢。原來，這裡頭有些事情我們過去並沒有獲得這方面的知識。

第一，過去我們在媒體上所得知的X放射線CT、正電子放射斷層攝影PET、核磁共振攝影法MRI、超音波等診斷方式，在精確度方面目前約是直徑1公分的邊界。小於直徑一公分的腫瘤不見得可以發現的到。

第二，所謂一公分的腫瘤，其癌細胞的數量約是10億個，要長到如此的地步往往需要10~20年的長時期累積；在這之後，可能會在1~5年快速增殖透過血管轉移到其他器官，爾後又開始新的增殖。難怪，像鳳飛飛的很多知名人物，有些當得知罹患了癌症時，神仙往往很難來醫治矣。

圖1:劃時代的癌症超早期發現技術。取自日經。

因此，雖然癌症超早期發現技術並不存在著嚴密的定義，然就其內含來說，大致上是指癌症的增殖速度或是臟器轉移之前的階段；也就是說腫瘤還低於1公分的階段。而這個超早期發現技術讓小於1公分腫瘤可見化，卻是須要經年累積的電子技術來協助，才可夢想成真。具體地來說，也就是『感應器、光控制、處理運算能力、影像處理與資料通信』所累積的”Know-how”。

舉些例子來解釋。好比說，透過呼氣來檢測與癌症相關的氣味，就需要非常靈敏的感應器元件。有幾個大家所熟悉的電機電子公司在2011年有驚人的傑出表現：

夏普(Sharp)於2011年9月開始販賣網羅檢測出多數蛋白質的「2次元電氣泳動法」裝置(一種蛋白質分析裝置)；不但是全自動而且是傳統手法的1/10時間吧了(傳統時間約需要兩天的光陰)。這個裝置對於癌症的基礎研究之效率能夠有飛躍性的提升。那，夏普如何做到呢？

這是因為它在”半導體”與”顯示器”製造技術長期累積下來的基本功轉化而來。

注：多恩效應(Dorn effect)，乃指電帶微粒子在液體中移動的電位差現象。通常稱為”泳動電壓”。

圖2:Sharp所開發的蛋白質分析裝置。

索尼(Sony)於2011年10月發表了個個細胞沒有標示物質也能夠識別的裝置。此產品對於癌症的基礎研究也是有相當卓越的貢獻。此處細胞的識別，乃是利用了細胞的”介電頻譜”的差異，而介電頻譜取決於細胞的大小與構造。那，索尼又是如何做到呢？這是基於過去在光碟技術裡長期累積的知識衍生而來。

圖3:Sony所開發的細胞識別裝置的雛型。

東芝早在2009年就開始販賣子宮頸癌的病毒型判別DNA晶片，它導入了新式的電流檢測的構造。2011年5月，該晶片取得能夠作為體外診對醫藥品納入保險適用的對象。當iPhone、平板電腦風行的移動式環境，將來智慧型手機在醫療輔助的領域中，或許會扮演吃重的任務。

圖4:東芝之DNA晶片。

至於奧林帕斯在癌症診斷或醫療不可或缺的內視鏡，則有優越性的市佔率。而富士軟片之所以能夠利用內視鏡來觀察癌化的傾向與惡性程度，就是得利於長期在照片印刷紙與底片所累積出來的卓越光學解析技術。

以上列舉這些案例，無非是想說明電子技術的深耕秘藏知識，是未來醫療的發揚地。

超早期發現技術的開發事例：

既然已經知道為何而戰，也知道所戰的對象為何之後，再來就是技術的開發。而開發的方向幾乎多是濃縮在兩個潮流或是準則的範圍內，分別是：

Ø. 簡便的調查手法。

Ø. 從容易取的身體試料來做調查檢驗。

圖5:超早期發現技術的開發潮流。取自日經。

第一個潮流的舉例是說在不使用如X放射線CT、PET等大型規模的診斷裝置下，採用如LED光、雷射光等小型裝置來發現的技術手法。總之，這個方向的關鍵手段就是『利用光來將癌細胞或腫瘤實現了可視化』。

而第二個潮流是說，利用了唾液、極微量血液、呼氣等很容易取得的身體試料來捕捉癌症的跡象。目標就是時現在日常生活中、方便的地方，也多可能來發現跡象。

底下，就第一個準則發展的實際例子來觀察開發的現場。

案例一：2011/11在德國舉辦的醫療器材展「Medical 2011」，日本大學所公開的攜帶式乳癌檢測器試作品。由於該裝置的設計理念是可以自行測試，無須因為在醫院場所害羞而敬而遠之；尤其特別受到民風所限阿拉伯國家的高度歡迎。這個技術受到關注的特徵除了方便之外，該裝置並不需要外部的電源，而是利用感測的信號來驅動系統。目前的進度，已經進入了人體的臨床實驗。

圖6:攜帶式乳癌檢測器試作品。

案例二：針對眼睛看不到的癌症細胞利用噴灑的方式使其發光而可見化。著眼點是手術時執刀醫生不至於殘留；而且在未來可以活用膠囊內視鏡的組合，在消化器官移動時噴灑來檢查微小的癌細胞。這種方式的設計核心是利用了癌細胞表面高頻度發現的GGT酵素。換句話說，即是開發與GGT反應發光的分子材料。

實現方式乃是利用了切斷了GGT中麩醯胺(Glutamine)胜肽鍵的結合之性質。GGT與分子中的胜肽鍵結合切斷時，材料會發出綠色螢光。而發出螢光的分子集中在癌細胞的溶小體(Lysosome)部位。發光強度是正常細胞的20倍。這種結果，即使低於1mm的腫瘤也是能夠看的見。利用老鼠實驗的結果，約1~2分鐘的光景就可以發光。

圖7:癌部位的螢光檢測畫像。以老鼠所做的實驗。

案例三：「癌前病變」早日發現的手段；可以觀察癌症化的傾向或是癌症的惡性程度。這個就需要非常細膩卓越的光學解析技術。富士軟片與癌症研究中心開始研究將腫瘤的”氧氣飽和度”可以圖像化的內試鏡。所謂的氧氣飽和度，是指血液中血紅蛋白(hemoglobin)，與氧氣結合所佔的比率。而測量的方式乃是利用了光吸收係數的改變性質，從照射血管的反射光來測量氧氣飽和度。一般來說，癌症細胞從血液而來的氧氣供給會不足，與正常組織相比較的話會呈現出”低氧狀態”。而這個狀態又與癌症的惡性程度相關。這個設計思想是藉由認知” 癌症個性”而確立了治療方針。況且，消化器官的癌症佔掉了全體癌症的七成以上，若是能夠早期發現，意義很大。

案例四：羅姆在影像感應器領域中摸索癌症領域的踏腳石就是利用該公司開發中的CIGS(Cu-In-Ga-Se)系之影像感應器。這種感應器與傳統的矽系感應器來相互比較的話，有個特徵。在可見光領域的感度格外地高；具體地來說，矽系感應器無法對應超過1000nm的近紅外線波長領域，CIGS系感應器卻能夠檢測；也就是醫療應用的著眼點。近紅外線波長領域，向來有「生物體之窗」的稱號，這是因為對於生物體的透過性比較高的緣故。由於癌症細胞於1290nm、 1250nm的散亂光達到峰值；說不定可以用來與正常細胞做區別的一種方式。而且，若是能夠利用近紅外線將螢光發光的試藥，標識癌症細胞活躍葡萄糖，癌位置的特定化說不定可能做到。

圖8:CIGS感應器可以轉進醫療用途。取自羅姆。

其次，來觀察第二個潮流的開發現場。基本上這是利用了唾液、極微量血液、呼氣等很容易取得的身體試料來捕捉癌症的技術。

案例一：島津製作所於2011年11月田中耕一所發表一滴血液的超早期發現技術。比較精確的說辭該是考慮到的病症相關特定蛋白質從血液中抽出的釣魚式(fishing)精確度，提高100倍的技術。利用這個技術前處理的物質，再應用了田中耕一獲得諾貝爾獎的質量分析技術(後處理)，那麼，僅有一滴血液很可能達成超早期發現的夢想。而後處理的能力已經開發了提高1000倍的關鍵技術。換句話說，檢測感度提升一萬倍的質量分析系統，很快就會出現。

此回所開發Fishing精確度的提高，解決的關鍵之路就在於開發了新方式的可變抗體。在抗體的Y字型的中間部份(也就是Hinge部份)給予了動作的自由度；比起傳統幾乎是固定方式的抗體來做比較，更容易與抗原來結合。

圖9:傳統抗體與可變抗體的比較。取自島津。

注：抗原(antigen)和抗體(antibody)這兩個名詞在免疫學來說，可以說是基本的架構，抗原即是外來的物質；抗體就是免疫細胞上面，可以專門來辨認和結合抗原的部分。

圖10:Fishing的概念。

案例二：未來很有機會利用唾液來判定前立腺癌之有無。這是利用了前立腺癌良好標示PSA(prostate specific antigen) - 前立腺特定抗原。考量到血液中的PSA移行到唾液的可能性非常高。因此，不單是前立腺癌患者的血液，唾液也有機會。故，藉由測量唾液中的PSA濃度，很有可能用來判定患前立腺癌之有無。這個技術還需要更大規模的臨床試驗來加以確認，同時高感度的測量技術以及相關零組件也必須確立。

圖11:癌與唾液的相關圖。

當然，從唾液中來發現疾病或症狀不單是前列腺癌；依據美國UCLA加州洛杉磯大學與慶應義塾大學研究團隊的研究，解析唾液中所含有的500種代謝物，發現與癌症相關的54種類的濃度測試方法，也與口腔癌、乳癌、胰腺癌有所關聯。

癌症治療診斷的技術進化：

經由以上簡短的介紹，不難體會出人類未來醫療的救世主，說不定就在電子技術上。讓患者的身體在治療與診斷有卓越的高效果與和善的感覺，這是病患者的呼聲，也是現實的課題。

對於未來的治療・診斷究竟會牽引出怎樣的技術革新呢？要解釋這一點，先要從兩個面向來加以說明，答案的輪廓就會明朗很多。也就是”治療”面向以及”診斷”面向，要細分開來討論。

在治療領域方面，最為常見的醫療方法有三：分別是”化學療法(藥劑)”、”放射線療法”、以及”外科療法(手術)”。而各個療法爾後會逐漸運用在電子領域所累積的高級知識。尤其是受到電子技術影響最為顯著的該是放射線治療，不用開刀準確地來殺死癌症細胞。因此，爾後在放射線控制技術以及畫像處理技術上，會盡情地發揮。

過去電子技術很難闖入的化學療法，由於電腦的運算能力已經非常強大，可以用來協助抗癌藥劑的開發會更有效率。

而在外科療法方面，比如說，支援機器人以及很熱門的超音波技術，多是與電子技術息息相關的。

電腦運算加上畫像處理以及感應技術的祕技，當發揮到極緻時；微小癌症的型態與性質就能夠實現可見化，這在診斷醫療上可是畫時代的一大步呀！

首先，從”治療”面向的技術革新來說起。

案例一：超級電腦的應用也可以深入到抗癌的應用。富士通於2011年發表了世界上最為快速的超級電腦”京”；遂與東京大學合作利用了該超級電腦來創造出抗癌劑的候補低分子化合物(先導化合物)。而富士通與東大的目標就是要針對當前創藥技術所面臨的兩個課題來一舉給克服掉。第一個課題，為了從既知化合物來探索候補，開發治療效果高的新藥很困難。目前，約500萬個化合物來探索引導化合物，有效新藥的開發就必須有10¹¹(1000億個候補)；若是善用超級電腦的運算能力，可以達成10¹²(1兆)個探索。而展望未來，不再限制於既知的化合物，期待能夠從無到有開發出新藥的候補。

第二，過去在評估化合物的實際合成效果，要耗費著大量的時間與成本。若是將設計的化合物利用強運算能力的電腦來做評估

，先導化合物的開發時間與費用，就有機會大幅度地降低。

圖12:超級電腦在醫療領域任重道遠。

這個研究係依據東大研究的癌症原因蛋白質為資訊，富士通負責設計抑制該蛋白質的分子化合物；採用了該公司的低分子設計軟體OPMF以及高精確度結合活性預測軟體MAPLE CAFEE。OPMF對於標的物蛋白質，具有設計選擇結合性強化合物的能力。因此，即使僅有少量也能夠創造出效果好副作用少的化合物。MAPLE CAFEE對於設計的分子與蛋白質的結合強度可以經準地預測；精確地與實驗可以相比擬。

此案例是展開智慧財產權商業模式的一個好範例。

圖13:富士通的兩項核心技術OPMF以及MAPLE CAFEE。

案例二：活用電力系統的Know How。

放射線療法顧名思義就是利用放射線來破壞癌症細胞中的DNA之療法。比起開腹手術，患者的生活品質得以為續的療法。最近，承繼了這項優點、治療效果更高的技術進化也一一出現。比如說，「粒子線治療」的新世代醫療法以及「動體(動態)追跡」「動體(動態)追尾」的新手法。

放射線治療方法，大致上可以區分為”粒子線”與”光子線”的方式；後者比如 X放射線與Gamma射線等；而前者主要是重粒子線以及質子線(陽子線)，可以針對傳統放射線治療存在的課題來克服掉。具體地說，就是利用粒子針對癌症病巢的位置(從身體表面到其位置)準確地照射，對其周圍的組織影響較低。這是相對於X放射線與Gamma射線對於身體表面吸收的能量較大，而粒子線則是具備了某個深度會達到峰值的特性。

而粒子線治療裝置的開發商如三菱、日立製作所等皆是知名電機企業。經由電力系統中的祕技累積，因而對於加速器、放射線照射與控制有足夠的認知了解。好比說，質子線治療裝置，將氫氣離子化取出質子，加速質子準確地照射癌細胞，如此一連串的系統就是來自於前述的Know How。

圖14:主要放射線寮方式的分類。取自粒子線治療研究中心。

圖15:質子束的物理特性。

三菱電機於2011/10發表了小型的質子線治療裝置；就是鑒於在2000年代之後，使用者的畏懼陌生感逐漸消失之後，採用案例急劇地擴大所做出的因應。對於寸土寸金的都會地區，也很容易導入。

圖16:一個房間的質子線治療裝置平面圖。

而沿用粒子線治療的特徵，更進一層的高度裝置也在開發。比如說，日立製作所所稱呼的「點掃描(spot scanning)」技術；具體地來說就是利用加速器與電磁鐵，將質子線束以3次元的方向來掃描，如此不僅可以配合癌症病巢的幅度，也可以針對其複雜的3次元形狀來照射；對其周圍組織達成防止照射。現在納用如此先進的裝置，都是國際知名的醫院如Mayo Clinic。

另外，還有所謂「動體追跡」「動體追尾」的新手法。這是說有些臟器器官隨著呼吸症病巢的位置有所變化，比如肺臟癌、肝臟癌；要即時地捕捉病巢位置正確地照射放射線是很多人的渴望。(相對地，腦腫瘤不動的部位放射線照射就相對不困難)。以三菱於2011/9所開發的”MHI vero 4DRT”來說，具備了「動體追尾」的功能，可以說是結合了”製鐵的壓延機技術”以及”精密的機械技術”之集大成。

圖17:動體追跡的概念圖。此為分子追跡質子線治療裝置。

除了以上所說的領域，當然還有其他的選擇。好比說，美國GE Healthcare主要針對子宮頸癌的超音波治療方式。這種裝置在癌症患者骨髓轉移患者的疼痛緩和之適用許可已經向FDA提出申請，預期2012會取得承認通過。

其次，來談”診斷”面向的技術進化。在診斷領域，向來的主要手法有X線CT(Computed tomography)電腦斷層掃描、PET(positron emission tomography)正電子放射斷層攝影、MRI(magnetic resonance imaging)核磁共振成像。

爾後的主要進化目標就是將腫瘤的形態與性質，可以高精確度的可見化。如何來達成這想使命的進化，不外乎將攝影對象的擴大、多種診斷技術的融合以及取得畫像的權衡。

像肺臟癌的患者攝影，必須隨著患者的呼吸來同步攝影經過疊加之後才能獲得理想對比的靜態畫像；目前這種手法的弱點就是要花費約20分鐘。

同時，X射線的攝影技術不適用於內臟的軟部組織與軟骨攝影。這是因為較軟的組織難以吸收X射線，就很困難取得高對比的畫像。目前所看到的開發技術，有利用Talbot效應的攝影手段；其實，這原理乃是利用了”X射線的相位資訊”。

PET/MRI裝置的融合，幾乎是各大醫療機器廠商所致力的方向；爾後該是受到很高的期待才對。

此外，癌症診斷匙調查有否朝淋巴腺擴散時，能夠看見明顯清晰看見血管的畫像是很重要的。這個領域尚待開拓。

結語：

再重申一次。為什麼說，癌症超早期發現的技術會很重要呢？原來是當前的診斷技術，無論是X放射線CT(Computed tomography)電腦斷層掃描、PET(positron emission tomography)正電子放射斷層攝影、MRI(magnetic resonance imaging)，都有它的限界存在；也就是約直徑一公分的腫瘤；可是如此大小的癌症細胞可達10億個。而且，一公分的腫瘤也需要10~20年期間緩慢地成長；爾後，1~5年間會快速繁衍增殖與轉移。

韓國大邱(Daequ)廣域市，企圖在2030年之前打造為『世間先端醫療產業園區』。2011/10已經動工，融合IT技術研究開發。當然, 三星、LG必然大舉進軍。三星買下超音波診斷裝置大廠Medison，已在進行開發血液分析裝置。醫療電子還是離不開人材與錢財，南韓依然是利誘各國專家。(有沒有色誘, 就不知道了)