像東芝、松下這些在電子領域成績斐然的廠商，皆是活用其過去累積保有的獨特核心電子線路或半導體技術來開發富有魅力的產品。電子廠商在過去數十年來累積了半導體製程、材料科學、微細加工、MEMS微機電、量測與檢知技術、感應器元件、IT解析等豐富的資訊技術，只須找必要的醫療/醫學廠商合作，進入DNA晶片的開發就快速多了。
標靶療法，造就癌症幾乎可治癒的年代；而DNA晶片應用於乳癌的預測檢查服務，2007年2月也獲得美國FDA美國食品與藥品管理局的認可，能夠開始販售。DNA晶片的風向已經從研究用途轉入實用化的市場。而DNA晶片必要仰賴半導體微細化技術與材料科學等電子技術。DNA晶片不僅跨及醫療，也適用於食品安全應用與環境應用。數位康健(Digital Health)與綠色電子(Green Technology)也該都是後IT產業的新星工業，是電子暨半導體廠商累積過去技術，可發揮的產業。也有可能是手機成為個人健康的守護神的最後應用。
圖說: 東芝的DNA晶片，終於取得耗時的藥事認可(2009/7)，為醫療領域打開了風穴(圖1)。
(圖片部份請參見印刷版雜誌)
圖1
<<< 圖2 電流檢出型DNA晶片。取自東芝。>>>
台灣衛生署公布平均每8分鐘15秒就有1人罹癌，每15分鐘就有一人死於癌症，這還是2005年左右的資料。癌症罹患率從以前的數小時到當前的個位數，時間還在縮短中；閣下您會懼怕嗎？不怕，才怪。
『癌症』目前還是導致人類死亡的第一大敵。擔負著克服癌症重任，也許有機會基於半導體微加工技術的DNA晶片。對此觀點，就算心中有個問號也沒有關係，此處僅就DNA晶片的根本概念與產業進展，作個詳細的旁觀解析。
DNA晶片是什麼東西？
先來看一看DNA晶片究竟是什麼玩意兒。
DNA是「Deoxyribo Nucleic Acid」三個英文字的縮寫；翻成中文就是「去氧核糖核酸」。持有生物遺傳資訊的化學物質，兩條鏈結呈現逆方向的二重螺旋狀構造。DNA與組蛋白質(Histon)等捲繞成的構造，就稱為「染色體」。(圖3)
<<< 圖3 DNA去氧核糖核酸。取自Biotech-house。 >>>
DNA的基本單位，稱為「核苷酸(Nucleotide)」，由磷酸、糖、鹼基三部分所構成。DNA中完成遺傳角色作成蛋白質稱作遺傳基因。DNA的鏈結由A、G、C、T四個鹼基排成。其中，「A與T」、「G與C」會氫結合形成兩條鏈結。而利用這個鹼基氫結合的元件，就稱為「DNA晶片」。將預先已經了解鹼基配列的一條鏈結固定在基板上，僅有持有對應的鹼基配列DNA鏈結會結合，反應檢體。如此可以用來鹼基配列不明DNA的解析，或特定病症有關係DNA存在血液中與否的判別等應用上。
<<< 圖4 核苷酸(Nucleotide)的構成。取自台大網站。>>>
話說約在西元2000年前後，DNA晶片才建立了市場的啟蒙時間點。2010年間很有機會將DNA晶片的市場從研究用途轉向產業規模上的應用上。主要的關鍵是各個研究機關、公司與學院，在實驗用途的冗長歷程中已經確立了，該是可以進入實用化的階段了。
爾後，醫療現場的診斷工具(醫療/健康或個人健康守護)、食品的安全性檢查(毒奶粉事件大家該不會忘懷吧)、環境分析(土壤的問題解析)甚至海關/公共場所的保全(防止生物恐怖襲擊)等用途階段的展開，已經來臨。這個變化，也因而轉變了DNA晶片開發的風向。
<<<圖5 DNA晶片的基本概念。取自NE。編輯部重製>>>
註：cDNA是互補DNA。RNA(Ribonucleic acid)核糖核酸。DNA是雙鏈，RNA是單鏈。曾經看過一個比喻，想像DNA是一部電影的膠卷，RNA是放映的設備，而蛋白質便是一場聲色俱佳的電影！說的真好。
<<< 圖6 DNA與RNA的差異。取自生物科技面面觀。>>>
以研究用途為中心的DNA晶片市場上，向來是美商Affymetrix、美商Agilent Technology(以噴墨技術作成DNA晶片是其強項)等先走在前面之公司所獨占。加上lllumina三家公司就佔掉80%~90%的市場佔有率。要命的血滴子-專利議題，也多是把持在他們的手中。
然而，當轉向產業上的用途時，市場規模展開的業界構圖，就有可能徹底翻新喔。新進廠商要參與的機會大增。理由不外乎市場規模呈現幾倍速的擴大以及性能要求變化的因素。2000年開始的研究熱潮告一段落，市場規模的大餅增大。多數的DNA晶片廠商，共同認為當邁入產業用途之後，可以期待是兩位數或三位數的成長。
在性能要求方面，與研究用途有所不同。產業用途需要更進一步小型化、高速化、自動化、低價化、高再現性以及高感度化的要求。從來尚未存在的市場開拓空間已經形成；畢竟，研究用途的DNA檢驗需要某種密度以上，這些是Affymetrix擁有的專利，在實際醫療用途的場合，密度稍低並不礙事，不會牴觸到既存的綿密專利地雷區。而且，DNA晶片需要高超的半導體精細製程以及材料科學等電子技術。半導體的製程微細化，進步神速，已經實現22nm的實際產品；材料科學的努力，也有不錯的結果。
扭轉美國勢獨占的變色，起始於日本廠商。目前正積極於想奪有產業用途的主導權。當然，覬覦這個市場絕非侷限於美商日商。荷蘭的Agendia公司所開發的「MammaPrint」，係針對乳癌患者，預測檢查的服務。手術切除的癌組織的DNA狀態，使用Agilent公司的DNA晶片來解析70個遺傳基因的狀態，能夠調查出癌細胞的轉移、再發可能性的高低等。2007年2月獲得了FDA美國食品與藥品管理局的認可，能夠開始在市面上販售。
此FDA的販售認可對於產業用途來說，可以說是開啟風穴的重大里程碑。日本廠商也感受到危機感的意識極為強烈，該國生物晶片業界團體「Japan MicroArray Consortium」公會就如此公開宣示著。
<<<圖7 乳癌組織採取取樣。取自DNA-Chip研究所。>>>
<<< 圖8 Agilent公司之DNA Chip(DNA MicroArray)。取自Agilent。>>>
<<< 圖9 70個遺傳基因的群集分析。取自DNA-Chip研究所。>>>
而針對產業市場進攻的日本廠商急先鋒，當屬東芝(Toshiba)公司。該社開發DNA晶片用於子宮頸癌原因之HPV(Human Papilloma Virus)型的體外判別診斷藥。2007年6月藥劑申請。(正確來說該是由東芝、積水醫學、東芝Hokuto電子等三公司共同開發。)對該公司來說，是首次的藥劑申請案例。東芝這一步，是朝向感染症、癌症，藥的效用、副作用的診斷為對象來開發DNA晶片的實用化。其視野是期望在2010年能夠培育出數十億日圓 ~100億日圓的市場規模。
註：東芝終於在2009/7/30，取得當國衛生部藥劑認可。HPV係引起子宮頸癌的原因之一。
繼HPV型判別為開端，下一步則是採用獨自開發「電流檢出型」的DNA晶片。它是利用電流來檢出DNA結合的方式。
物質材料研究機構NIMS( National Institute for Materials Science)，也是利用電流檢出的方式開發DNA晶片，其基本概念是伴隨DNA結合的密度變化，藉由電場效應來檢出。NIMS於2007年1月25日發表締結協定，與比利時IMEC共同協力來開發，這是想結合NIMS的材料開發技術與IMEC的半導體微細加工技術的優質組合來達到1加1大於2的效果。
註：NIMS物質材料研究機構是基於「Nanotechnology Driven Materials Science for Sustainability」的理念而進行開發之研究所。
美商Affymetrix所提供的DNA晶片，到目前為止仍舊是研究用途的利用，採「螢光檢出型」或稱「MicroArray型」的方式。將欲調查DNA付與螢光標識，與晶片反應後，照射鐳射來確認螢光之有無、位置，判別與DNA結合的狀況。東芝的觀念，以為大規模的螢光標識工程既複雜又耗時間。主張在實際的產業用途上，便宜又迅速的方案才是王道。若是採用「電流檢出型」的方式，根本不需要雷射等光學系統，檢出的裝置構成會比較簡素。實際上，東芝所開發的裝置真的很小巧，可以放在桌子上，處理時間從反應開始到結果判定，約10~60分鐘的光景，很短的等待時間，是病人或檢驗人員相當能夠承受的範圍。
<<<圖 10東芝內藏DNA晶片之卡匣。取自東芝。>>>
<<< 圖11 東芝自動DNA檢查裝置Genelyzer。紅線部份是卡匣放入處。取自東芝。>>>
註：東芝早在2001年10月，就利用電流檢出方式開發量身訂做(Tailor made)C型肝炎診斷用的DNA晶片。
<<< 圖12 C型肝炎診斷用的DNA晶片。取自東芝。>>>
2008年8月，松下電器(松下與National、Technics等均已經更名為Panasonic一統化)發表開發DNA解析系統，目標5年後進入實用化。該社是與甲南大學共同合作，也是採用電流檢出DNA結合的方式，不過是運用其獨特的技術。與東芝最大的差異之處，在於探針調查(Probe)用之DNA並沒有固定在基板上，其主張是固定於基板需要使用金(Au)電極，費用較高；而其獨特的秘方技術就更為便宜。
像東芝、松下這些在電子領域成績斐然的廠商，皆是活用其過去累積保有的獨特核心電子線路或半導體技術來開發富有魅力的產品。電子廠商在過去數十年來累積了半導體製程、材料科學、微細加工、MEMS微機電、量測與檢知技術、感應器元件、IT解析等豐富的資訊技術，只須找必要的醫療/醫學廠商合作，進入DNA晶片的開發就快速多了。
在電子機器量測的廠商方面，由於累積多年的計測「Know-how」，對於這方面的產業商機絲毫也不放過。以橫河電機(Yokogawa)為例，在2007年6月就完成了整合型卡匣DNA解析系統μTAS(micro total analysis system)的動作檢證。目前正在做再現性、使用方便度以及縮短解析時間等細節上作最後的潤飾。
儀器量測廠商的Know-how，進入檢知裝置似乎特別風順。若是採用「螢光檢出型」，開發多光束(Multi-beam)一回讀取複數的螢光方式，就無須XY軸階段移動的機構，實現小型化、低價、低振動、低噪音，才是符合醫療現場之需求。
<<< 圖13 集積型卡匣。取自橫河電機。>>>
<<< 圖14 生物晶片讀取檢出裝置。取自橫河電機。>>>
在光碟材料、加工技術應用頗有心得的Toray公司(以先端材料聞名於世)，就活用自社的技術進行開發高感度的DNA晶片。採用立體構造的樹脂基板，來實現高感度的目標。依據Toray的說法，若是與光碟的微細構造來相比，實在是簡單的技術。DNA晶片世界的性能改善，絲毫不困難。日商在高密度光碟，好比說藍光，成績與心得豐富，下一世代的光碟也在研發路途中。
<<< 圖15 Toray高感度DNA晶片的獨特構造。取自Toray。>>>
高感度帶來怎樣的好處呢？第一，微量的檢體也能夠檢查出來。第二，無須DNA增幅的處理。通常，從檢體抽出的DNA經過增幅後，用DNA晶片來檢出。知名增幅的PCR(Polymerase Chain Reaction)法，於1986年發表，開發者Kary Mullis也獲得了1993年諾貝爾化學獎。於2006年6月，Toray將此研究用途的DNA晶片經由材料加工技術商品化，高感度特徵就是其邁向產業用途的威猛武器。
2007年5月，Toray與松下(旗下的環境空調工程公司、Ecosystem公司)開發汚染物質分解微生物検出用超高感度DNA晶片，可以說是低價、環境低負荷的土壤、地下水淨化的有力工具。與傳統的方案來比較，約有100倍的感度，一個DNA晶片可以同時檢出22種類揮發性有機物、VOC分解微生物。
<<<圖16 Toray與松下共同開發的高感度DNA晶片。取自Toray。>>>
半導體元件知名製造商STMicroelectronics利用該公司噴墨頭(Inkjet Head)的術，開發微細流路的DNA晶片。晶片內整合了PCR的增幅機能。2008年3月發表與Veredus laboratories協力開發高速檢知流行性感冒病毒的攜帶型系統「VereFlu」。透過「VereFlu」的分子診斷檢查，高精度、高感度檢知病原體。2個小時內就可以得知病原體的遺傳基因資訊。
<<< 圖17 「VereFlu」流行性感冒病毒攜帶型檢知系統。取自Techon。>>>
2007年7月23日，大日本印刷發布與東京大學共同利用MEMS技術開發微流路晶片；在矽基板上形成微流路與凹下處之樣式(Pattern)，可以用來蛋白質或是新藥的機能解析。2008年7月成功地在8吋晶圓上形成四種不同種類的流路樣式。
<<< 圖18 大日本印刷發布與東大開發的微流路晶片。取自DNP。>>>
2008年3月18日，日經產業新聞報導，新型DNA晶片由東芝公司、警察廳科學警察研究所和帶廣畜產大學大動物特殊疾病研究所成功研製出一種DNA晶片，能同時檢測出炭疽菌等20種病原體。這種晶片技術由已經在醫療領域進入實用階段的DNA檢測技術轉化而來，只需放少量可疑粉末或液體到晶片上，就可以在幾小時內完成多達20種病原體檢測。現有的檢測方法需要在實驗室中逐一分析病原體，檢測多種病原體需要花費好幾天的時間，不適於在機場等公共場所進行防止生物恐怖襲擊的檢查。
2008年5月28日，東芝發表與財團法人實驗動物研究所共同開發了引起胃炎、十二指腸潰瘍，胃癌之幽門螺旋桿菌判別DNA晶片。可以早期發現微生物的污染。
電子資訊產業跨足DNA晶片領域的門檻
列舉了這麼多實際的案例。我們就認真來探討為何有許多擁有深耕技術的電子廠商會裹足不前，徘徊煩惱。其實，電子資訊產業要一腳躍進這個領域還存在著三個門檻呢!
其一，認可認證的風險不明。比如說，有開發蛋白質晶片能力的Omuron，對此不了解，唯有在展示會出展尋求夥伴協力的機會。而東芝則是與積水製藥(醫學)協力藥事上的申請。要打破這個壁壘，唯有找尋合適的異業夥伴，對於醫藥、食品、環境等申請的Know how要確實把握，審查要花費的時間也要多少認知才行。
其二，診斷以外的領域應用尚未開拓。比如說，食品、環境領域等，也都尚未非常明確，非醫療的市場可以說還在摸索當中。
其三，沒有任何的規格標準存在。試料的抽出法、操作的步驟，都沒有共通的業界標準。缺乏這個共通的標準，彼此系統間的參照很困難，信賴性會起疑慮。還好，2007年10月設立的Japan MicroArray Consortium，就是針對產業用途的課題力求標準化。
註：分子通信是NTT Docomo於2008年3月發布成功的試驗，為了與當前的電磁波世界有所區分，創造了這個新名詞。分子通信是融合了通信工學與生化學的跨領域，利用生體分子來傳送資訊，沒有外來的電源與控制，是自律動作。具體地說，兩條DNA鎖結合反應，利用一種Kinesin機動蛋白質的移動機能。
當然，NTT Docomo的視野，絕不是踏入生物領域而是瞄準未來手機搭載生物晶片，利用DNA通信來達成診斷的終極目標。唉! 手機真的不知道會進化到何種程度，會不會不久又來個人工智慧呢？
<<<圖19 NTT Docomo對於手機的高度藍圖視野。取自NTT Docomo。>>>
2008年12月底，日本產業綜合研究所開發利用導電性鑽石(Diamond)的NDA檢出技術。據稱提高感度兩位數以上。
<<< 圖20 利用導電性鑽石的檢出原理。取自日產研。>>>
DNA晶片在分類上不屬於藥品，而是醫療器件。日本人以為DNA晶片是日本廠商能夠致勝的技術領域，其應用範圍能覆蓋全球人類。因此，只要控制這一塊領域，產生的影響將是巨大的。我們是不是也該多多深思呢？
就生物產業來說，DNA晶片是先行事例。還有蛋白質晶片或再生醫療iPS細胞(induced pluripotent stem cells、人工多能性幹細胞)的領域，有待電子資訊業者的加倍速努力。DNA晶片之所以能夠先開跑，乃因DNA是安定物質，容易應付。蛋白質是不安定，就比較棘手。
總之，全球的半導體廠商和電子廠商不妨向這一領域全面出擊。畢竟，Bobo族還有什麼各種鳥花樣的新貴，是二次世界大戰後最為富裕的一群，有錢的怕失去、怕死呀，延命商機無窮。
[參考資料既延伸閱讀：]
1.http://techon.nikkeibp.co.jp/article/TOPCOL/20080630/154080/。
2.http://juang.bst.ntu.edu.tw/BCbasics/Nucleic1.htm。
3.http://www.biotech-house.jp/glossary/glos_1.html。
4.http://www.affymetrix.com/jp/index.affx。
5.http://www.dna-chip.co.jp/products/mammaprint.html。
6.http://usa.agendia.com/en/home.html。
7.http://www.jmaqc.org/。Japan MicroArray Consortium。
8.www.sekisuimedical.jp/。
9.http://www.hokuto.co.jp/。東芝Hakuto電子。
10.http://www.nims.go.jp/jpn/。物質材料研究機構。
11.http://www3.toshiba.co.jp/ddc/dnachip/index_j.htm。
12.http://kagakukan.toshiba.co.jp/05human/newtech081.html。
13.http://www.jpo.go.jp/shiryou/s_sonota/hyoujun_gijutsu/kakusan/0031.html。
14.http://brc.se.fju.edu.tw/nobelist/199x/c1993.htm。
15.http://ns.toray.co.jp/saiyou/kenkyu/ken_001.html。
16.http://www.toray.co.jp/news/other/nr070523.html。
17.http://www.st-japan.co.jp/data/press/t2277p.html。
18.http://www.dnp.co.jp/jis/news/2007/070723.html。
19.http://www.nttdocomo.co.jp/info/news_release/page/080327_00.html。
20.http://www.toshiba.co.jp/about/press/2009_08/pr_j0501.htm。
21. 電子業轉攻康健電子，陳乃塘。Compotech 2009年11月號。
標靶療法，造就癌症幾乎可治癒的年代；而DNA晶片應用於乳癌的預測檢查服務，2007年2月也獲得美國FDA美國食品與藥品管理局的認可，能夠開始販售。DNA晶片的風向已經從研究用途轉入實用化的市場。而DNA晶片必要仰賴半導體微細化技術與材料科學等電子技術。DNA晶片不僅跨及醫療，也適用於食品安全應用與環境應用。數位康健(Digital Health)與綠色電子(Green Technology)也該都是後IT產業的新星工業，是電子暨半導體廠商累積過去技術，可發揮的產業。也有可能是手機成為個人健康的守護神的最後應用。
圖說: 東芝的DNA晶片，終於取得耗時的藥事認可(2009/7)，為醫療領域打開了風穴(圖1)。
(圖片部份請參見印刷版雜誌)
圖1
<<< 圖2 電流檢出型DNA晶片。取自東芝。>>>
台灣衛生署公布平均每8分鐘15秒就有1人罹癌，每15分鐘就有一人死於癌症，這還是2005年左右的資料。癌症罹患率從以前的數小時到當前的個位數，時間還在縮短中；閣下您會懼怕嗎？不怕，才怪。
『癌症』目前還是導致人類死亡的第一大敵。擔負著克服癌症重任，也許有機會基於半導體微加工技術的DNA晶片。對此觀點，就算心中有個問號也沒有關係，此處僅就DNA晶片的根本概念與產業進展，作個詳細的旁觀解析。
DNA晶片是什麼東西？
先來看一看DNA晶片究竟是什麼玩意兒。
DNA是「Deoxyribo Nucleic Acid」三個英文字的縮寫；翻成中文就是「去氧核糖核酸」。持有生物遺傳資訊的化學物質，兩條鏈結呈現逆方向的二重螺旋狀構造。DNA與組蛋白質(Histon)等捲繞成的構造，就稱為「染色體」。(圖3)
<<< 圖3 DNA去氧核糖核酸。取自Biotech-house。 >>>
DNA的基本單位，稱為「核苷酸(Nucleotide)」，由磷酸、糖、鹼基三部分所構成。DNA中完成遺傳角色作成蛋白質稱作遺傳基因。DNA的鏈結由A、G、C、T四個鹼基排成。其中，「A與T」、「G與C」會氫結合形成兩條鏈結。而利用這個鹼基氫結合的元件，就稱為「DNA晶片」。將預先已經了解鹼基配列的一條鏈結固定在基板上，僅有持有對應的鹼基配列DNA鏈結會結合，反應檢體。如此可以用來鹼基配列不明DNA的解析，或特定病症有關係DNA存在血液中與否的判別等應用上。
<<< 圖4 核苷酸(Nucleotide)的構成。取自台大網站。>>>
話說約在西元2000年前後，DNA晶片才建立了市場的啟蒙時間點。2010年間很有機會將DNA晶片的市場從研究用途轉向產業規模上的應用上。主要的關鍵是各個研究機關、公司與學院，在實驗用途的冗長歷程中已經確立了，該是可以進入實用化的階段了。
爾後，醫療現場的診斷工具(醫療/健康或個人健康守護)、食品的安全性檢查(毒奶粉事件大家該不會忘懷吧)、環境分析(土壤的問題解析)甚至海關/公共場所的保全(防止生物恐怖襲擊)等用途階段的展開，已經來臨。這個變化，也因而轉變了DNA晶片開發的風向。
<<<圖5 DNA晶片的基本概念。取自NE。編輯部重製>>>
註：cDNA是互補DNA。RNA(Ribonucleic acid)核糖核酸。DNA是雙鏈，RNA是單鏈。曾經看過一個比喻，想像DNA是一部電影的膠卷，RNA是放映的設備，而蛋白質便是一場聲色俱佳的電影！說的真好。
<<< 圖6 DNA與RNA的差異。取自生物科技面面觀。>>>
以研究用途為中心的DNA晶片市場上，向來是美商Affymetrix、美商Agilent Technology(以噴墨技術作成DNA晶片是其強項)等先走在前面之公司所獨占。加上lllumina三家公司就佔掉80%~90%的市場佔有率。要命的血滴子-專利議題，也多是把持在他們的手中。
然而，當轉向產業上的用途時，市場規模展開的業界構圖，就有可能徹底翻新喔。新進廠商要參與的機會大增。理由不外乎市場規模呈現幾倍速的擴大以及性能要求變化的因素。2000年開始的研究熱潮告一段落，市場規模的大餅增大。多數的DNA晶片廠商，共同認為當邁入產業用途之後，可以期待是兩位數或三位數的成長。
在性能要求方面，與研究用途有所不同。產業用途需要更進一步小型化、高速化、自動化、低價化、高再現性以及高感度化的要求。從來尚未存在的市場開拓空間已經形成；畢竟，研究用途的DNA檢驗需要某種密度以上，這些是Affymetrix擁有的專利，在實際醫療用途的場合，密度稍低並不礙事，不會牴觸到既存的綿密專利地雷區。而且，DNA晶片需要高超的半導體精細製程以及材料科學等電子技術。半導體的製程微細化，進步神速，已經實現22nm的實際產品；材料科學的努力，也有不錯的結果。
扭轉美國勢獨占的變色，起始於日本廠商。目前正積極於想奪有產業用途的主導權。當然，覬覦這個市場絕非侷限於美商日商。荷蘭的Agendia公司所開發的「MammaPrint」，係針對乳癌患者，預測檢查的服務。手術切除的癌組織的DNA狀態，使用Agilent公司的DNA晶片來解析70個遺傳基因的狀態，能夠調查出癌細胞的轉移、再發可能性的高低等。2007年2月獲得了FDA美國食品與藥品管理局的認可，能夠開始在市面上販售。
此FDA的販售認可對於產業用途來說，可以說是開啟風穴的重大里程碑。日本廠商也感受到危機感的意識極為強烈，該國生物晶片業界團體「Japan MicroArray Consortium」公會就如此公開宣示著。
<<<圖7 乳癌組織採取取樣。取自DNA-Chip研究所。>>>
<<< 圖8 Agilent公司之DNA Chip(DNA MicroArray)。取自Agilent。>>>
<<< 圖9 70個遺傳基因的群集分析。取自DNA-Chip研究所。>>>
而針對產業市場進攻的日本廠商急先鋒，當屬東芝(Toshiba)公司。該社開發DNA晶片用於子宮頸癌原因之HPV(Human Papilloma Virus)型的體外判別診斷藥。2007年6月藥劑申請。(正確來說該是由東芝、積水醫學、東芝Hokuto電子等三公司共同開發。)對該公司來說，是首次的藥劑申請案例。東芝這一步，是朝向感染症、癌症，藥的效用、副作用的診斷為對象來開發DNA晶片的實用化。其視野是期望在2010年能夠培育出數十億日圓 ~100億日圓的市場規模。
註：東芝終於在2009/7/30，取得當國衛生部藥劑認可。HPV係引起子宮頸癌的原因之一。
繼HPV型判別為開端，下一步則是採用獨自開發「電流檢出型」的DNA晶片。它是利用電流來檢出DNA結合的方式。
物質材料研究機構NIMS( National Institute for Materials Science)，也是利用電流檢出的方式開發DNA晶片，其基本概念是伴隨DNA結合的密度變化，藉由電場效應來檢出。NIMS於2007年1月25日發表締結協定，與比利時IMEC共同協力來開發，這是想結合NIMS的材料開發技術與IMEC的半導體微細加工技術的優質組合來達到1加1大於2的效果。
註：NIMS物質材料研究機構是基於「Nanotechnology Driven Materials Science for Sustainability」的理念而進行開發之研究所。
美商Affymetrix所提供的DNA晶片，到目前為止仍舊是研究用途的利用，採「螢光檢出型」或稱「MicroArray型」的方式。將欲調查DNA付與螢光標識，與晶片反應後，照射鐳射來確認螢光之有無、位置，判別與DNA結合的狀況。東芝的觀念，以為大規模的螢光標識工程既複雜又耗時間。主張在實際的產業用途上，便宜又迅速的方案才是王道。若是採用「電流檢出型」的方式，根本不需要雷射等光學系統，檢出的裝置構成會比較簡素。實際上，東芝所開發的裝置真的很小巧，可以放在桌子上，處理時間從反應開始到結果判定，約10~60分鐘的光景，很短的等待時間，是病人或檢驗人員相當能夠承受的範圍。
<<<圖 10東芝內藏DNA晶片之卡匣。取自東芝。>>>
<<< 圖11 東芝自動DNA檢查裝置Genelyzer。紅線部份是卡匣放入處。取自東芝。>>>
註：東芝早在2001年10月，就利用電流檢出方式開發量身訂做(Tailor made)C型肝炎診斷用的DNA晶片。
<<< 圖12 C型肝炎診斷用的DNA晶片。取自東芝。>>>
2008年8月，松下電器(松下與National、Technics等均已經更名為Panasonic一統化)發表開發DNA解析系統，目標5年後進入實用化。該社是與甲南大學共同合作，也是採用電流檢出DNA結合的方式，不過是運用其獨特的技術。與東芝最大的差異之處，在於探針調查(Probe)用之DNA並沒有固定在基板上，其主張是固定於基板需要使用金(Au)電極，費用較高；而其獨特的秘方技術就更為便宜。
像東芝、松下這些在電子領域成績斐然的廠商，皆是活用其過去累積保有的獨特核心電子線路或半導體技術來開發富有魅力的產品。電子廠商在過去數十年來累積了半導體製程、材料科學、微細加工、MEMS微機電、量測與檢知技術、感應器元件、IT解析等豐富的資訊技術，只須找必要的醫療/醫學廠商合作，進入DNA晶片的開發就快速多了。
在電子機器量測的廠商方面，由於累積多年的計測「Know-how」，對於這方面的產業商機絲毫也不放過。以橫河電機(Yokogawa)為例，在2007年6月就完成了整合型卡匣DNA解析系統μTAS(micro total analysis system)的動作檢證。目前正在做再現性、使用方便度以及縮短解析時間等細節上作最後的潤飾。
儀器量測廠商的Know-how，進入檢知裝置似乎特別風順。若是採用「螢光檢出型」，開發多光束(Multi-beam)一回讀取複數的螢光方式，就無須XY軸階段移動的機構，實現小型化、低價、低振動、低噪音，才是符合醫療現場之需求。
<<< 圖13 集積型卡匣。取自橫河電機。>>>
<<< 圖14 生物晶片讀取檢出裝置。取自橫河電機。>>>
在光碟材料、加工技術應用頗有心得的Toray公司(以先端材料聞名於世)，就活用自社的技術進行開發高感度的DNA晶片。採用立體構造的樹脂基板，來實現高感度的目標。依據Toray的說法，若是與光碟的微細構造來相比，實在是簡單的技術。DNA晶片世界的性能改善，絲毫不困難。日商在高密度光碟，好比說藍光，成績與心得豐富，下一世代的光碟也在研發路途中。
<<< 圖15 Toray高感度DNA晶片的獨特構造。取自Toray。>>>
高感度帶來怎樣的好處呢？第一，微量的檢體也能夠檢查出來。第二，無須DNA增幅的處理。通常，從檢體抽出的DNA經過增幅後，用DNA晶片來檢出。知名增幅的PCR(Polymerase Chain Reaction)法，於1986年發表，開發者Kary Mullis也獲得了1993年諾貝爾化學獎。於2006年6月，Toray將此研究用途的DNA晶片經由材料加工技術商品化，高感度特徵就是其邁向產業用途的威猛武器。
2007年5月，Toray與松下(旗下的環境空調工程公司、Ecosystem公司)開發汚染物質分解微生物検出用超高感度DNA晶片，可以說是低價、環境低負荷的土壤、地下水淨化的有力工具。與傳統的方案來比較，約有100倍的感度，一個DNA晶片可以同時檢出22種類揮發性有機物、VOC分解微生物。
<<<圖16 Toray與松下共同開發的高感度DNA晶片。取自Toray。>>>
半導體元件知名製造商STMicroelectronics利用該公司噴墨頭(Inkjet Head)的術，開發微細流路的DNA晶片。晶片內整合了PCR的增幅機能。2008年3月發表與Veredus laboratories協力開發高速檢知流行性感冒病毒的攜帶型系統「VereFlu」。透過「VereFlu」的分子診斷檢查，高精度、高感度檢知病原體。2個小時內就可以得知病原體的遺傳基因資訊。
<<< 圖17 「VereFlu」流行性感冒病毒攜帶型檢知系統。取自Techon。>>>
2007年7月23日，大日本印刷發布與東京大學共同利用MEMS技術開發微流路晶片；在矽基板上形成微流路與凹下處之樣式(Pattern)，可以用來蛋白質或是新藥的機能解析。2008年7月成功地在8吋晶圓上形成四種不同種類的流路樣式。
<<< 圖18 大日本印刷發布與東大開發的微流路晶片。取自DNP。>>>
2008年3月18日，日經產業新聞報導，新型DNA晶片由東芝公司、警察廳科學警察研究所和帶廣畜產大學大動物特殊疾病研究所成功研製出一種DNA晶片，能同時檢測出炭疽菌等20種病原體。這種晶片技術由已經在醫療領域進入實用階段的DNA檢測技術轉化而來，只需放少量可疑粉末或液體到晶片上，就可以在幾小時內完成多達20種病原體檢測。現有的檢測方法需要在實驗室中逐一分析病原體，檢測多種病原體需要花費好幾天的時間，不適於在機場等公共場所進行防止生物恐怖襲擊的檢查。
2008年5月28日，東芝發表與財團法人實驗動物研究所共同開發了引起胃炎、十二指腸潰瘍，胃癌之幽門螺旋桿菌判別DNA晶片。可以早期發現微生物的污染。
電子資訊產業跨足DNA晶片領域的門檻
列舉了這麼多實際的案例。我們就認真來探討為何有許多擁有深耕技術的電子廠商會裹足不前，徘徊煩惱。其實，電子資訊產業要一腳躍進這個領域還存在著三個門檻呢!
其一，認可認證的風險不明。比如說，有開發蛋白質晶片能力的Omuron，對此不了解，唯有在展示會出展尋求夥伴協力的機會。而東芝則是與積水製藥(醫學)協力藥事上的申請。要打破這個壁壘，唯有找尋合適的異業夥伴，對於醫藥、食品、環境等申請的Know how要確實把握，審查要花費的時間也要多少認知才行。
其二，診斷以外的領域應用尚未開拓。比如說，食品、環境領域等，也都尚未非常明確，非醫療的市場可以說還在摸索當中。
其三，沒有任何的規格標準存在。試料的抽出法、操作的步驟，都沒有共通的業界標準。缺乏這個共通的標準，彼此系統間的參照很困難，信賴性會起疑慮。還好，2007年10月設立的Japan MicroArray Consortium，就是針對產業用途的課題力求標準化。
註：分子通信是NTT Docomo於2008年3月發布成功的試驗，為了與當前的電磁波世界有所區分，創造了這個新名詞。分子通信是融合了通信工學與生化學的跨領域，利用生體分子來傳送資訊，沒有外來的電源與控制，是自律動作。具體地說，兩條DNA鎖結合反應，利用一種Kinesin機動蛋白質的移動機能。
當然，NTT Docomo的視野，絕不是踏入生物領域而是瞄準未來手機搭載生物晶片，利用DNA通信來達成診斷的終極目標。唉! 手機真的不知道會進化到何種程度，會不會不久又來個人工智慧呢？
<<<圖19 NTT Docomo對於手機的高度藍圖視野。取自NTT Docomo。>>>
2008年12月底，日本產業綜合研究所開發利用導電性鑽石(Diamond)的NDA檢出技術。據稱提高感度兩位數以上。
<<< 圖20 利用導電性鑽石的檢出原理。取自日產研。>>>
DNA晶片在分類上不屬於藥品，而是醫療器件。日本人以為DNA晶片是日本廠商能夠致勝的技術領域，其應用範圍能覆蓋全球人類。因此，只要控制這一塊領域，產生的影響將是巨大的。我們是不是也該多多深思呢？
就生物產業來說，DNA晶片是先行事例。還有蛋白質晶片或再生醫療iPS細胞(induced pluripotent stem cells、人工多能性幹細胞)的領域，有待電子資訊業者的加倍速努力。DNA晶片之所以能夠先開跑，乃因DNA是安定物質，容易應付。蛋白質是不安定，就比較棘手。
總之，全球的半導體廠商和電子廠商不妨向這一領域全面出擊。畢竟，Bobo族還有什麼各種鳥花樣的新貴，是二次世界大戰後最為富裕的一群，有錢的怕失去、怕死呀，延命商機無窮。
[參考資料既延伸閱讀：]
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21. 電子業轉攻康健電子，陳乃塘。Compotech 2009年11月號。
